在竞争日益激烈的制药业,存在着开发新技术的永无止境的需求。连续流动化学技术能够促进活性药物成分(API)的发现,以及简化药物制造路线提供新方法。与标准的间歇反应器不同,反应是在管道或微通道内,以连续流动的方式进行。
在过去的20年里,流动化学在学术和工业领域都取得了重大的进展。连续流动化学技术使得传统批量方法无法实现的化学反应得以实现,并有助于原料药生产加工方式的改进以降低成本。流动化学技术可以覆盖从简化的系统到高度自动化的平台,这些技术将会对制药行业未来产生重大影响。
在连续流动反应器中化学反应的好处很多,在许多方面都得到了很好的证明。虽然流动化学有很多好处,但它并不是一个简单的概念。
很多化学问题的解决方案取决于在连续流动中的许多变量,比如传热和传质混合效率,反应条件的可控等。在连续流动化学中,这些变量的微小变化都可能对反应结果产生影响。
在过去的几年里,连续流动化学取得了长足的进步,也让我们发现了在连续流动化学中运行反应的许多额外优点。美国Discovery Chemistry and Technology, AbbVie, Inc.公司Andrew R. Bogdan等,于2019年2月23日在Journal of Medicinal Chemistry发表了一篇综述,概述了过去8年流动化学在医药行业的许多进展和广泛应用。尽管还远远不够全面,但您会从中发现许多间歇流动反应案例,都可以转化为连续流动化学来实施。
流动化学的应用和解决方案(1)--- 高温反应应用
对于一些化学反应, 连续流反应器系统可以通过背压阀调节连续流动反应体系的压力,从而提高反应温度。
在连续流工艺开发中,反应体系溶剂可以被加热到远远超过其沸点的温度,温度升高可以加速反应进行,一些不易发生的化学反应可以在连续流动下顺利合成。另外,选择溶剂的范围变宽,可以使用更环保的溶剂作为高温介质,促进反应的转化。
案例1 环状吡啶的高温连续流动合成
新型的吲哚连续流动合成方法使用甲苯作为溶剂,反应温度在160-220℃之间。在传统釜式工艺中,由于该反应过程涉及合成吲哚类起始原料,考虑到叠氮化物的稳定性和安全性,釜式工艺通常避免将该反应加热到较高温度,通常以二甲苯为溶剂,在回流情况下进行反应。然而在连续流动化学反应器中,这些风险可以被控制。可以使用甲苯为溶剂,从而大大简化了分离过程。
康宁连续流反应器单个G1模块反应体系内容积可以被小化为几毫升,同时优良的传热效率和多温区控温方式可以实现定位加热和控温, 在连续流动过程中中间体产生及时被消耗,大大提高了反应的稳定性和安全可控性。
连续流动合成方法已被应用于杂环化合物合成快速筛选,并且实现自动化控制,非常方便快捷的实现反应筛选和放大生产。
案例2 连续流反应器高温应用放大生产
连续流高温应用并不局限于实验室规模,Actellion Pharmaceuticals 公司的Amann等人公布了利用连续流反应器设备进行Overman重排反应。经过优化,成功应用连续流反应器实现了连续84小时的量产运行,得到了>95公斤的终产品。
康宁反应器实验室设备研究出的工艺结果,可无缝放大到康宁大规模生产型反应器,确保反应安全性和性能重现性,消除中试环节,节省时间和投资,缩短产品上市时间。
康宁GP4反应器单台年通量高可达3500吨,满足工业化生产的需求。
参考文献:J. Med. Chem., • DOI: 10.1021 / acs. jmedchem. 8b01760 • Publication Date (Web): 22 Feb 2019
康宁反应器技术
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