流动光化学、固体试剂和在线核磁相结合

能否通过将传统釜式工艺转变为流动化学工艺来避免？又如何解决使用固体催化剂进行反应，而易引起反应器的堵塞？今天，我们就来聊聊这两件事。 

2018年10月，康宁欧洲技术中心的科学家Clemens R. Horn博士和Janssen Research and Development的科学家一起在J. Org. Chem上发表了一篇关于可见光参与的根岸偶联反应的文章（DOI: 10.1021/ acs.joc.8b02358），该方法与传统的根岸偶联反应相比有着更广泛的应用，能够为药物筛选提供更多的候选化合物。

表1.使用Corning G1反应器对化合物4进行条件筛选

首先，作者使用Vaportec反应器对化合物4进行了合成（表1），该反应器能够提供800 mg/h的产能，可以对前期的反应工艺条件进行筛选，但该反应器无法满足临床生物研究所需的更高产能。因此，作者使用Corning G1光化学反应器来对该反应的产能进行进一步提升。

根岸偶联反应由两步反应构成，首先固体锌与芳基卤代物反应形成有机锌试剂，然后再与卤代物进行偶联形成有机锌试剂，这一步决定了该反应的整体结果。

由于有机锌试剂在空气中不稳定，为了缩短反应时间，作者使用在线核磁实时监控有机锌试剂的形成（图1），并对两步反应的实验装置和在线核磁监测系统进行了整合（图2）。

图1.NMR监控化合物2的形成

图2. 初始连续流装置示意图

通过该实验装置对化合物4进行了条件筛选（表1），将化合物4的产能由0.8 g/h提升到5.6 g/h（表2）。

表2.化合物4在不同反应器中产能的比较

为了避免由于锌的消耗导致反应液回流进锌柱情况的发生，作者将反应装置进行了改进（图3）。通过在反应器前端加装针阀，用来控制进口的压力，使其始终大于反应器内部的压力，避免了反应液回流进锌柱情况的发生。

图3. 优化后的连续流装置示意图

此外，通过加装质量流量计可以用来观察进入光化学反应器之前有机锌溶液的准确流速，同时质量流量计可以在线测量反应液的密度。由于有机锌溶液的密度(1.022 g/mL)高于原料溶液的密度(0.959 g/mL)，因此，在核磁不能提供有效信息时密度可以作为额外的参数。

表3.化合物8的实验条件筛选

作者使用改进后的实验装置对化合物8的合成进行了条件筛选（表3），并使用条件6对该反应进行了放大，使用Corning G1光化学反应器的产能相比使用Vaportec反应器而言提高了10多倍（图4）。

图4.化合物8在不同反应器下的产能对比

因此，该反应在理想状态下每天能够提供82-270 g的产品，未来通过自动化系统可以将该工艺直接应用于工业化生产。

小结：

作者对可见光参与的根岸偶联反应进行了放大，能够为临床药物试验提供更多的潜在药物。

该方法展示了微反应器可以和其他形式的反应装置相组合，保证整个工艺的连续化。

利用在线核磁和密度对有机锌试剂的监测均取得了良好的效果。

康宁光化学反应器易于放大生产，解决传统光化学反应放大的难题。